BoxBehnken实验设计法优化表阿霉素脂质体的处方工艺
[摘 要]目的：运用Box-Behnken试验设计法优化萘普生缓释片的压片工艺，提高萘普生缓释片的成品得率这一内控指标。方法：以压片压力、压片速度、预压厚度作为可变因素，萘普生缓释片的成品得率为评价指标进行评价，采用Box-Behnken试验设计法进行工艺优化。结果：优化后的工艺组为压片压力为13KN，压片速度为9万片/小时，预压厚度为3mm；六批验证试验结果表明，萘普生缓释片的平均得率为97.50%。结论：通过Box-Behnken试验设计法优化工艺后，萘普生缓释片的成品得率由原来的94.59%提高至97.48%，达到了提高萘普生缓释片的成品得率这一内控指标。
[关键词]萘普生缓释片； Box-Behnken试验；压片工艺
中图分类号：TQ463 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）01-0125-02
萘普生缓释片是由扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司生产的品种（国药准字H20093812），萘普生是非甾体类抗炎药，用于缓解各种疼痛，其作用机制是通过抑制前列腺素合成酶的活性，减少前列腺素E2的合成，从而降低毛细血管通透性；同时可以降低溶酶体活性，减少巨噬细胞生成过氧化物而发挥抗炎作用；与扑热息痛、阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸一起，成为国际市场上解热镇痛药的五大支柱产品。本品采用独特的缓释技术，可延缓药物在体内的滞留时间，可使萘普生在体内缓慢释放，血药浓度平稳，半衰期延长，维持有效血药浓度时间长，更具长效性。
萘普生缓释片的成品得率公示为：合格品数量（片）/理论收量×100%。萘普生缓释片工艺流程为原辅料混合→制软材→制粒、整粒→终混→压片→包衣。公司为提萘普生缓释片的成品得率，做了进一步研究。
1.仪器与材料
高速压片机P1200，真空上料机，奈普生（浙江天新藥业有限公司），羟丙甲基纤维素（进口，陶氏化学公司），硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司），滑石粉（广西龙华美滑石开发有限公司），其他使用的辅料也是符合GMP要求。
2.方法与结果
2.1.影响成片得率关键工序分析
统计我公司2015年05月-08月生产的20批萘普生缓释片的成品的率，平均得率为94.59%，满足公司内控要求。为进一步提高其内控标准，使得成品得率达到97.00%，公司成立课题小组，采用“头脑风暴法”分析影响萘普生缓释片成品得率的各种因素，最终确定的主要影响因素为：压片机压力控制不当、压片机速度控制不当、预压厚度控制不当。
2.2.Box-Behnken试验寻找最佳压片参数
公司现有成熟的生产工艺对压片机压力、压片机速度、预压厚度有限度要求。根据工艺规程，现确定压片机压力（A）、压片机速度（B）、预压厚度（C）作为可变因素，每个因素取3水平，
使用Minitab软件中的Box-Behnken试验设计，按照3因素3水平试验进行实验设计（见表1）。
利用Minitab统计软件通过Box-Behnken试验对上表小试验数据进行分析，回归系数结果和方差分析结果可知：回归项下P值为0.000（即小于0.001），则可判定本模型总体来说是有效的，另外压片压力、预压厚度、压片压力*压片压力、压片速度*压片速度的P值均小于0.05，因此可知压片压力、预压厚度、压片压力*压片压力、压片速度*压片速度均为显著因子，进行回归拟合，得到不合格品数量对以上3个因素的二次多项回归方程为：Y=2.7239%-0.2116A+0.0131C+0.0082A*A+0.0156B*B。
利用Box-Behnken试验对小试验数据建立数学模型并作出相应的三维应变量曲面图，对因素与指标的关系自进行直观的量化分析，其图表如图1所示：
根据响应面预测3个因素较佳范围为A=6～20、B=6～12、C=1～5，以不合格品数量对最佳，工艺进行预测（取整），结果如表3所示：
为验证该水平组合准确性和稳定性，车间按照得出的最佳工艺进行阶段性效果检查，结果如表4：
由上表可见，其成品得率由目前的现状94.59%上升到97.48%，达到预期的目标（97.00%），表明运用攻关后的生产工艺参数所得成品得率达到预期目标。
3.讨论
萘普生缓释片现为我公司的OTC药品提高得率使得公司的生产损失成本降级，为我公司生产节约成本，提高效率。
对于片剂，压片时影响药品质量的一个重要因素。影响压片的影响因素很多，对于不同的药物熔点、晶型或者使用的粘合剂、润滑剂或者其他辅料俊辉影响最终压片的效果。压片的压力是影响片剂的重要因素之一。
参考文献
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[4] 吴巧凤，严云良等. Box-Behnken实验设计法优化表阿霉素脂质体的处方工艺[J].复旦学报，2007，34（6）：816-820.
作者简介
师龙霞（1988-），女（汉族），硕士研究生学历，扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司质量管理部。endprint
