...表达及体外诱导肿瘤细胞凋亡的研究.pdf
任慧萍+赵婷
摘 要：线粒体信号通路在多细胞生物体的细胞生命活动中必不可少。本文综述了线粒体信号通路及其在细胞凋亡过程中的作用等方面的研究進展，并就其在抗肿瘤方面的应用做了评述，这能为线粒体信号通路在治疗肿瘤方面的进一步研究提供参考依据。
关键词：线粒体；肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡是在多细胞生物体的生命活动过程中占据重要的地位，是生物体清除细胞内病变或者无用细胞的主要手段。不恰当的凋亡激活和抑制可能诱发多种疾病，比如恶性肿瘤的凋亡机制受到抑制，使机体不能清除癌变细胞。而线粒体信号通路是治疗多种癌症中的靶点，例如：结肠癌，前列腺癌，骨肉瘤细胞，HeLa细胞等。
一、线粒体信号通路
Caspases的本质是蛋白酶，主要存在于细胞质中。Caspases可以分两种，包括起始caspases和效应casepases，细胞中一般都存在的是它们的无活性的酶原形式。凋亡信号刺激细胞以后，酶原便被切割也就是活化。细胞中的一些结构蛋白可以被活化的caspases所切割，紧接着活化或者失活，导致细胞的凋亡。Bcl-2蛋白家族，这是线虫凋亡分子Ced9在哺乳细胞中的同源物，当细胞受到信号刺激之后，Bcl-2蛋白能够转移到线粒体的外膜上。Bcl-2蛋白家族包括3个亚族，Bcl-2亚家族，Bax亚家族和BH3亚家族。
当细胞受到凋亡信号，比如DNA损伤、紫外线等刺激后，Bax亚家族的Bax和Bak发生寡聚化，转移到线粒体外膜上，然后通过与膜上的电压依赖性阴离子通道（VDAC）相互作用，释放了细胞色素C，紧接着细胞色素C会和凋亡蛋白酶激活因子Apaf-1、caspases-9的酶原相结合。凋亡蛋白酶激活因子Apaf-1是线虫凋亡分子Ced在哺乳动物细胞中的同源蛋白，其N端存在caspases募集结构域，能够募集caspases。它们三者能够形成凋亡复合体， caspases-9的酶原能在凋亡复合体中发生自我切割从而活化，紧接着活化的caspases9能进一步切割并活化caspases-3和caspases-7，引发caspases级联反应，从而诱发细胞的凋亡。
二、线粒体信号通路和肿瘤细胞的凋亡
抗肿瘤药物Embelin可以通过调节线粒体膜电位的缺失，来促进人类结肠癌细胞的凋亡。XIAP作为为凋亡抑制蛋白家族中的成员，能通过阻止caspases3和9的活化来高效抑制细胞的凋亡。Embelin作为XIAP的抑制者，能通过抑制XIAP 来诱发前列腺癌细胞的凋亡。由假单孢细菌分泌的含铜细菌氧化还原蛋白Azzurin能降低线粒体的膜电位，使线粒体内膜心磷脂的含量减少，增强线粒体外膜的通透性，导致细胞色素C的释放，最终诱发肿瘤细胞的凋亡。肿瘤特异性凋亡基因apoptin
能够诱发HeLa细胞的死亡，同样是通过促进线粒体对细胞色素C的释放，激活caspases来实现的。综上所述，抗肿瘤药物能通过干扰线粒体信号通路，降低线粒体的膜电位，改变线粒体细胞膜的通透性从而促进细胞色素C以及其他促凋亡因子的释放，最终使肿瘤细胞死亡，起到抗肿瘤的目的。
三、展望
多细胞生物通过控制细胞增殖和细胞凋亡两个过程来调控体内的细胞的数量。在细胞增殖和细胞死亡之间存在着一种动态平衡，一旦该天平失衡，则机体便会发生异常现象，比如细胞癌变或者细胞病变。癌变的细胞的凋亡不受机体的控制，且能够无限增殖。线粒体信号通路对于细胞增殖和凋亡的调控是必不可少的，其组成性活化与人类肿瘤的发生发展以及治疗密切相关。通过干涉基因表达方法来调节与线粒体信号通路有关的基因表达来促进肿瘤细胞的死亡，有望进一步提高治疗肿瘤的效率。
参考文献：
[1]Joy1， B.， et al.， Lysosomal destabilization and cathepsin B contributes for cytochrome c release and caspase activation in embelin-induced apoptosis. Molecular Carcinogenesis， 2010（No.4）： p. 324-336.
[2]B， J.， et al.， Lysosomal destabilization and cathepsin B contributes for cytochrome c release and caspase activation in embelin-induced apoptosis. Coaching Psychologist， 2009.
[3]张跃， P53介导的ROS及线粒体通路在Azurin及其联合化疗药物诱导骨肉瘤细胞凋亡的机制探讨. 2013， 浙江大学.
[4]吕科力， et al.， 细胞色素C在apoptin诱导宫颈癌Hela细胞凋亡中的作用. 中国微生态学杂志， 2010. 22（6）： p. 504-506.
[5]Diablo， S.， Extrinsic & Intrinsic Pathways of Caspase Activation ARC. 2010.
[6]常青 and 王晓良， 细胞色素C、线粒体与凋亡. 中国药理学通报， 2003. 19（3）： p. 241-244.
[7]尤程程 and 黄利鸣， Apaf-1研究进展及展望. 广东医学， 2008. 29（4）： p. 686-688.
[8]Budihardjo， I.， et al.， Biochemical pathways of caspase activation during apoptosis. Annual Review of Cell & Developmental Biology， 1999. 15（1）： p. 269-290.
[9]Deveraux， Q.L. and J.C. Reed， IAP family proteinssuppressors of apoptosis. Genes and Development， 1999（No.3）： p. 239-252.
作者简介：任慧萍 （1995-12—），女，山西省临汾人，山西师范大学生物技术专业 本科生。
赵婷 （1995-4-），女，山西省忻州人，山西师范大学生物技术专业 本科生。
