细胞膜上的水通道蛋白
田甜
【摘 要】TRPV2通道是一种温度敏感型TRP通道，能被高于52℃的伤害性高温所激活，此外还可以响应渗透压、机械和化学等刺激，在维持机体生理功能中具有重要作用。与其他TRP通道相比，TRPV2通道的功能性研究存在重重困难，一方面是由于激活TRPV2通道的高温刺激很难在生理条件下达到，另一方面由于缺乏靶向TRPV2通道的专一性抑制剂或激动剂。我们综述TRPV2通道的结构以及生理学功能方面的研究进展，旨在为全面了解TRPV2作用机制提供参考。
【关键词】TRPV2通道；温度感受；信号通路
0 前言
TRP通道最早发现在无脊椎动物果蝇的视神经中，当光照射在果蝇的视神经上，野生型果蝇发生持续性的光诱导电流，而一株突变体发生瞬时膜电位变化，于是将这个突变体蛋白命名为瞬时受体势通道[1]。根据氨基酸序列相似性，将TRP通道分为：TRPC（canonical）、TRPV（vanilloid）、TRPA（ANKTM1）、TRPM（melastatin）、TRPP（polycystin）、TRPML （mucolipin）、 TRPN （NompC）七个亚家族，TRPN通道只存在于一些脊椎动物如斑马鱼中，在哺乳动物中不表达[2]。在TRP家族中，温度敏感型TRP通道能够感受温度的变化，包括感受伤害性热的TRPV1（≥42℃），TRPV2通道（≥52℃），感受非伤害性热的TRPV3 （≥32℃），TRPV4（≥27℃）， 感受非伤害性冷的TRPM8（≤34℃）以及感受伤害性冷的TRPA1（≤17℃）[3]。
1 TRPV2通道的结构
TRPV2与TRPV1序列相似性最高，最早也是作为TRPV1通道的类似蛋白被发现的，为了更好地了解TRPV2通道，我们将TRPV2通道与TRPV1通道的结构进行比较。
如图1所示，TRP通道结构由N末端（NTD）、S1-S6跨膜螺旋、S5-孔道-S6结构以及C末端（CTD）四部分组成。TRPV2通道的NTD结构相对保守，包含六个锚蛋白重复序列（ARD），ARD中的33个残基通过蛋白互作在细胞通路、构建细胞骨架、转录和细胞内定位中起着重要的作用[6]。TRPV1通道的ARD（大约263个氨基酸）是三磷酸腺苷（ATP）或钙调蛋白的结合位点，而TRPV2通道的ARD（大约246个氨基酸）并不能结合ATP或钙调蛋白[7]。
在TRPV1与TRPV2通道中，位于锚蛋白重复序列和跨膜螺旋之间的连接区保守，连接区不仅在离子通道的溫度感受中起重要作用[8]，同时也建立了ARD、跨膜蛋白和附近启动子之间的通信网络。如图1所示，TRPV2通道连接区的螺旋环螺旋（HLH）与S1前段螺旋（Pre-S1-Helix）构成了一个类似于V型的摇篮，刚好能够容纳位于细胞膜与胞质交界处的TRP 区域。TRP 区域像是夹在连接区与S1前段螺旋之间的三明治，起着细胞膜内外信息交流的作用。TRPV1通道的TRP 区域与S6螺旋形成一个直接稳定的螺旋结构，而TRPV2通道的S6螺旋通过一个环连接到TRP区域，意味着TRPV2通道的"偶联"程度比TRPV1低。
2 TRPV2通道的生理学功能
表达在免疫系统中的TRPV2通道通过蛋白激酶A （PKA） 信号途径，参与物理刺激引起的肥大细胞脱颗粒作用[9]。如图2所示，PKA连接蛋白ACBD3先与TRPV2通道结合，将TRPV2通道连接到PKA上，使TRPV2通道在肥大细胞中被磷酸化激活，TRPV2通道的激活使胞内钙离子浓度升高，从而促进肥大细胞脱颗粒[9]。TRPV2通道也通过 PI3K信号途径参与了巨噬细胞的吞噬作用，淋巴细胞与肿瘤细胞的生长，以及胰岛素的分泌。TRPV2通道通过PI3K信号途径移位到细胞膜上，使细胞膜去极化，然后募集 Src 激酶， akt 激酶和蛋白激酶C到吞噬体上，促进巨噬细胞的吞噬作用[10]。TRPV2通道通过PI3K信号途径与其他离子通道在免疫突触处形成聚合体，促进淋巴细胞的生长[11]。溶血磷脂能够诱导TRPV2通道移位到细胞膜上，使胞内钙离子浓度升高，高浓度的钙离子促进前列腺癌细胞的繁殖[12]。在胰腺β细胞中TRPV2通道参与调节胰岛素分泌，胰岛素能激活PI3K，刺激TRPV2通道从胞内移位到细胞膜上，使钙离子浓度升高，钙离子的流入又能进一步促进胰岛素的分泌[13]。最近的一项研究报道，TRPV2通道可能通过钙调磷酸酶依赖性途径，调节棕色脂肪细胞的产热和分化[14]。如图2所示，TRPV2通道介导的钙离子流入能够激活钙调磷酸酶，从而维持产热基因的正常表达。而在TRPV2-/-小鼠中，产热基因表达水平下降，脂肪组织增加，不能维持体温[14]。除了维持产热基因的正常表达，TRPV2通道也抑制棕色脂肪细胞的早期分化，在TRPV2-/-小鼠中，棕色脂肪细胞分化速度加快[15]。
3 讨论
综上所述，TRPV2通道广泛地表达在组织和细胞中，能够通过PKA、IP3K等信号途径参与机体生理功能。由于机体复杂的内环境以及缺乏专一性抑制剂和激动剂，现有的工作大部分是使用基因敲除研究TRPV2通道的功能，或者使用TRPV2非专一性激动剂和抑制剂检测通道可能参与的生理学过程，导致一些问题仍未解决，例如TRPV2通道能够维持产热基因的正常表达以及抑制棕色脂肪细胞早期分化，那么这种作用所依赖的上下游途径是怎样的？TRPV2通道在≥52℃高温下被激活，体内很难达到这么高的温度刺激，TRPV2通道在体内是怎样行使温度感受的功能？这些机制都需要进一步研究，相信随着TRPV2通道蛋白冷冻电镜结构的解析以及越来越多地研究手段的出现，TRPV2通道功能机制也将越加清晰。
【参考文献】
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[責任编辑：朱丽娜]
