新药药理毒理研究中心电话,新药药理毒理研究中心地址
孙强
[摘 要]川芎挥发油中主要成分藁本内酯见光易分解，在囊材处方筛选中需要加入适量的遮光剂，遮光剂种类很多，常用的为Ti O2。但是在中试放大研究中，我们要综合考虑中药挥发油的需求及工业化生产可行性，对于明胶、增塑剂、水的比例，遮光剂，防腐剂进行筛选。
[关键词]川芎挥发油软胶囊；试放大；药理毒理
中图分类号：R285.1 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2017）21-0096-01
软质囊材是由胶囊用明胶、甘油或其他适宜的药用辅料单独或混合制成，对人们的健康生活有着重大影响，所以引来了很多专业人士的重视，而川芎挥发油软胶囊则是所有软胶囊中的一种，具体较大的影响力，也应该得到了相关部门及专业人士们的重视。川芎挥发油软胶囊应用于药品及保健食品制造时都会经过试放大及药理毒理试验处理，故本文作者根据自己对软胶囊的了解，结合试验法对川芎挥发油软胶囊中试放大及药理毒理进行深度研究，希望能够需要的提供一定的帮助。
1 软胶囊的简单概述
1.1 定义
是指将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜的赋形剂中制成溶液、混悬液、乳液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中的胶囊剂。具体化学成分包括丁基苯酞和3-丁基-4，5-二氢苯酞[1]。
1.2 特点
第一，液状油性物可直接封入胶囊，无需使用吸附，包结之类的添加剂，而且软胶囊油性物含量高达60%～85%（重量），而象包接物一般的含量在50%以下。第二，若用厚明胶制皮膜，可完全气密封入，胶囊强度和膜遮段性高，内容物可长期保持稳定。据测，明胶皮膜对氧遮段性超过聚乙烯膜30倍以上。对空气中氧非常稳定，能防止空气氧化吸湿等。第三，摄取后，内容物迅速释放，体内利用率，吸收率高。第四，内容物均一性佳，含量偏差非常低。第五，能遮盖某些内容物异臭，异味，尤对一些功能性健康食品，医药品应用较合适。因其与一般食品不同，异味，异臭成份多。第六，胶囊皮膜的味，色，香，透明度，光泽性均可自由选择，与其他圆形物制品相比，外观光泽好，引人注目。第七，软胶囊在生产与贮藏期间应符合下列要求：小剂量药物，应先用适宜的稀释剂稀释，并混合均匀；应外观整洁，不得有粘结，变形或破裂现象，无异臭；除另有规定外，应密封贮存[2]。
1.3 适宜药物
（1）油性药物及低熔点药物最适宜制软胶囊。油性药物（如维生素E）及在常温下是液体或半固体的药物，以往为了制剂，常在制备时采用吸附、固化等技术处理，由于加入吸附剂等辅料，使体积增大，或在制备时需加热干燥处理，此时药物又易从吸附剂等辅料中游离或渗出，使主药损失，影响疗效。
（2）对光敏感、遇湿热不稳定、或者易氧化的药物可制成软胶囊。有些药物如挥发油等对光敏感；有的药物遇湿热易分解、挥散；有的药物在制备和贮存时易氧化。为防止药物遇光分解，可以在制备胶囊的囊材中加入二氧化钛或氧化铁等遮光材料，会取得良好的光稳定性。
（3）软胶囊可制成直肠栓剂。方法是：将主药溶解或制成油溶性混悬液制备软胶囊，再以此胶囊剂制成栓剂。与一般栓剂相比，直肠胶囊栓在直肠内更容易扩散和吸收，且制备方法较一般栓剂简单，使用方便。
（4）具不良气味的药物、及微量活性药物。软胶囊剂能掩盖药物的不良气味已是众所周知的特点。一些微量活性药物剂量很小，如阿洁骨化醇和骨化三醇（每粒均含药量0.25μg）最宜制成软胶囊剂。
（5）生物利用度差的疏水性药物如环孢菌素水溶性差，将其与油性载体制成微乳剂后装入软胶囊，可大提高其生物利用度。若采用其他固體制剂，这类药物难以达到有效血药浓度[3]。
2 试验部分
2.1 仪器和材料（见表1）
2.2 实验方法与结果
2.2.1 软胶囊囊芯物处方
川芎挥发油软胶囊临床推荐用量按照头痛灵生药量换算而来，软胶囊中（规格为0.5g）大豆油及川芎挥发油重量比为9：1时，1粒软胶囊相当于1支头痛灵口服液，因而囊芯物选择大豆油：川芎挥发油=9：1。
2.2.2 软胶囊囊材处方
（1）增塑剂比例及用量：软胶囊囊壳弹性与明胶、增塑剂和水三者之间的量有关；软胶囊囊壳的硬度由明胶与增塑剂的重量比值决定。
（2）遮光剂的种类及用量：因为在软胶囊中试生产过程中，若胶囊皮颜色较浅，一旦囊芯物泄露，则会使得同条生产线上同批次软胶囊外壳沾染囊芯物，中药囊芯物不易清洗，进而会形成黄色污渍，影响产品外观，综上考虑，选择氧化铁类作为遮光剂。
（3）防腐剂的种类及用量：由于软胶囊囊材中的主要原料明胶是细菌繁殖的优良培养基，若要使软胶囊的微生物限度达到2010年版中国药典规定的标准，除了要严格控制辅料的卫生指标、生产车间的环境条件与软胶囊的生产过程外，还要适当加入防腐剂或者将产品灭菌[4]。
2.2.3 川芎挥发油软胶囊的制备
①仪器灭菌：生产前应对溶胶锅进行15～30分钟蒸汽灭菌，包括进出料管口，在生产过程中尽量不要引入细菌，保证川芎挥发油软胶囊微生物限度检验合格。②胶液配制：对羟基苯甲酸乙酯需用适量的95%药用乙醇完全溶解后加入；开启搅拌，将回胶、甘油和对羟基苯甲酸乙酯溶解液一同吸入溶胶锅；在抽真空状态下搅拌至明胶完全溶解，溶胶物料温度近控制70～77℃，加热时蒸汽压力应低于0.2MPa，加热搅拌时间控制45分钟左右。③胶囊定型：为了除去胶囊壳中的水分，通常先用一级滚动干燥，要求热空气的湿度要低，干燥时间为1.5～3小时。④软胶囊洗涤并干燥：用石油醚洗涤软胶囊并吹干；将软胶囊在352 ℃和相对湿度为35-45%条件下干燥5小时[4-5]。
3 讨论
川芎挥发油主要成分为藁本内酯、洋川芎内酯A、洋川芎内酯I、洋川芎内酯H、丁苯酞等内酯类物质，若该内酯类物质中含有碳碳、碳氧不饱和键，则此时川芎挥发油会发生氧化反应，被氧化生成醛类物质，醛基会引起囊壳中氨基酸发生交联反应，使明胶结构中的蛋白质结构发生变性，进而软胶囊崩解时间明显延长，超过药典规定60 min内崩解的要求，造成产品不合格或药品有效期限过短。除此外，囊芯物中分散剂大豆油为油性物质，重量占囊芯物90%，大豆油本身极易发生变质酸败，常温下保质期只有18个月，若发生酸败会导致软胶囊囊芯物变质并影响软胶囊的安全性与有效性，所以在囊芯物筛选时加入了一定量的BHT防止明胶被醛类鞣化变软及大豆油变质酸败[5]。
参考文献
[1] 叶丽华.川芎挥发油软胶囊的研制[D].第二军医大学，2012.
[2] 赵玉兰，张桂芝.肾安平胶囊中川芎挥发油的提取工艺研究[J].中国民族民间医药，2016，08：12-13.
[3] 唐岩，孙继泽，张红岩，张志鸿.睡安胶囊挥发油的提取及包合工艺研究[J].中国现代中药，2016，05：630-633.
[4] 郭冬，辛永洁，曹雅静.正交试验优选远虑胶囊挥发油的提取及包合工艺[J].现代中医药，2014，01：93-95.
[5] 武爱玲，王苏静，赵新杰.接骨止痛胶囊中川芎挥发油的包合工艺研究[J].世界中医药，2012，02：175-176.
